זולפידם – רמה גבוהה בדם – כגורם לתאונות דרכים

מאמר שפורסם ב 7.8.13 ב NEJM

זולפידם, תכשיר להשריית שינה, נמצא בישראל במוצרים אמביאן, סטילנוקס וזודורם.

טיפול בנדודי שינה משפר את איכות חייהם של הסובלים מחסר שינה בגללם, אך מסתבר שיש לו השפעה גם על בריאות הציבור. וועדה שבדקה את הנושא בארה"ב קבעה שאחד מכל חמישה נפגעים קשים בתאונות דרכים נגרמו בשל עייפות יתר של הנהג. אבל… מסתבר שהתרופות עצמן יכולות לתרום לישנוניות יתר ביום שלמחרת, תלוי כמובן במינון, בצורת המתן ובמאפיינים אישיים של המשתמש.

הטיפול בנדודי שינה מתמקד בשתי בעיות: בעיית ההרדמות ובעיית "המשך" – איך להשאר ישן לאורך זמן. התרופות קצרות הפעולה מיועדות להשריית שינה, ואינן מהוות בעייה ביום שלמחרת. ואילו התרופות שפעילותן ממושכת מיועדות לבעייה השנייה, ומאפשרות ללוקח אותן להשאר ישן לאורך זמן.

זולפידם אושר ב 1992 בארה"ב כתכשיר בעל פעילות בינונית לטיפול בנדודי שינה, להשריית השינה. כבר בזמן שאושר לשימוש היתה דאגה מהמשך פעילותו בשעות הבקר שלאחרי, אפילו לאחר 7-8 שעות, במיוחד במה שקשור בנהיגת מכוניות. כבר אז היה ברור שהאפקט הזה שונה מאדם לאדם, ובעלון לצרכן נאמר שיש צורך להתאים את המנה למשתמש.

למרות זאת שהמינון למבוגר היה 10מג, הרי שהמינון המומלץ בגריאטריה ואצל חולים עם בעיית תפקודי כבד,  היה  5מ"ג וזאת מפני שהרמה בדם ביום שאחרי, היתה גבוהה במיוחד. ההבדלים בין המשתמשים נעשו חשובים יותר כאשר יצאו לשוק הכנות חדשות של הזולפידם שנועדו לטיפול במשך השינה, ולא רק בהשרייתה, כמו גם כדורים במינון נמוך שנועדו ללקיחה אם מתעוררים באמצע הלילה.

ב 2005 יצאה לשוק צורת מינון מיוחדת של אמביאן, אמביאן CR, שאושרה גם בישראל, ומיועדת הן להשריית שינה והן, באמצעות פורמולה לשחרור מבוקר של חלק מהחומר הפעיל, לשמור על השינה לאורך זמן.

ב 2011 יצאה לשוק צורת מינון חדשה, במינון נמוך במיוחד, שנלקחת מתחת ללשון ומיועדת לאלה שמתקשים להרדם לאחר שהתעוררו באמצע הלילה. (נמכרת בארה"ב בשם אינטרמצו או פורדו). האינטרמצו במינון נמוך מיועדת לנשים ובמינון גבוה יותר – לגברים, מאחר שמידע חדש הראה שיש הבדל בין נשים לגברים ברמות התרופה בדם ביום שאחרי.

תהליך הבדיקה והאישור של האינטרמצו היה מעניין במיוחד, בגלל מחקר שבדק את היחס בין רמות זולפידם בדם ופגיעה ביכולת הנהיגה. המחקר בדק צרכנים שלוש שעות לאחר שלקחו את התרופה, ומצא פגיעה קשה ביכולת לנהוג אצל אלה שרמת התרופה בדם שלהם היתה גבוהה מ 50 ננוגרם למ"ל. רמה כזאת נחשבת כמסוכנת ויכולה לגרום לתאונות דרכים.

זיהוי סף סיכון ברמת התרופה בדם גרם לדאגה והביא לבדיקת הכנות אחרות של זולפידם, כדי לקבוע איזה מנות יכולות לגרום לסיכון בבקר שאחרי. נמצא שבחלק מהלקוחות, במיוחד נשים , הפינוי של הזולפדם מהגוף מתרחש לאט יותר מאשר אצל אחרים. הרמה בדם בבקר שאחרי לקיחת המנה המומלצת לפני השנה, היתה יחסית גבוהה, ומעל 50 ננוגרם למ"ל.

אנליזה מחודשת של המידע של הזולפידם הוותיק הראתה ששמונה שעות אחרי לקיחת כדור של 10 מג של התכשיר הרגיל, 15% מהנשים ו 3% מהגברים הדגימו רמה בדם של יותר מ 50 ננוגרם למ"ל. כאשר בדקו את התרופות שמשחררות את החומר הפעיל באופן מבוקר, מצאו שהרמה בדם היתה גבוהה אף יותר. 33% מהנשים, ו 25% מהגברים. הממצאים האלה, שנמצאים בהתאמה למה שכבר היה ידוע על ההבדל בין נשים לגברים בנושא תרופות לשינה, גרם ל FDA  בתחילת השנה הזאת לשנות את ההמלצות למינונים למוצרים שמכילים זולפידם, במיוחד אם הם נשים.

יצרניות תרופות שמכילות זולפידם, מחויבות לציין בהמלצות שלהן את השוני בין גברים לנשים כדי להקטין את ההסתברות שבבוקר בקומן משנתן, לנשים תהיה רמת זולפידם בדם שיכולה לסכן אותן בתאונות דרכים. בהתאמה לכך המנה המומלצת לנשים הורדה ל 5 מג לתכשירים שמשתחררים באופן מיידי, ובמקום 12.5 מומלץ היום על 6.25 בתכשירים בשחרור מבוקר. (אמביאן CR).

אמנם ההוראות החדשות מציעות גם לגברים להתחיל טיפול במינון הנמוך ביותר האפשרי, אבל ההמלצה החזקה לנשים מדגישה את ההבדל בין המינים בפרמקוקינטיקה של הזולפידם כפי שנצפתה במחקרים.

כמו כן, ה FDA הדגיש את הסיכון הגדול יותר בשימוש בתכשירים מבוקרים, והזהיר מפני נהיגה ופעילות שדורשת עירנות, גם אם המשתמשים ישנו 8 שעות כנדרש, במשך יום לאחר השמוש בתכשיר. המלצה זו משקפת לא רק את המינון הגבוה שמכילים התכשירים המבוקרים, אלא גם את הסיכון שהמבנה שלהם גורם בהארכת משך החשיפה וההשפעה שלהם.

הערכת הפגיעה ביכולת לנהוג שנגרמת ע"י תרופות מרשם איננה דבר חדש. אבל אנליזה כמותית שבוחנת את היחס בין המנה של התרופה, לבין הרמה בדם לבין מידת הירידה ביכולת לנהוג, כפי שנעשתה בתכשירים החדשים והוותיקים שמכילים זולפידם, גורמת לעניין עולה ורב, ואולי גם לויכוח ציבורי.

ברור לכל שלא ניתן לתרגם ישירות וכמותית ביצועים במבחן נהיגה לסיכון לתאונות דרכים, אבל מידע דומה על היחס בין אפקט לביצועים שימש ליצירת סטנדרטים לבדיקות אלכוהול.

מה שבטוח שמידע כזה הוא הרבה יותר אינפורמטיבי לעומת דיווחים על תאונות דרכים שבהן היחסים בין המנה של התרופה, לבין הזמן שחלף מבליעת הזולפידם ועד לתאונה, כמו גם השימוש באלכוהול או תרופות אחרות לא ממש ידוע. ה FDA דרש מיצרני תרופות לשינה, את כל המידע הקיים לגבי הפגיעה ביכולת לנהוג לאחר שימוש בתרופות אלה, והמידע הזה נבדק עכשיו.

ואם תשאלו מדוע ה FDA לא השאיר את ההמלצה שהיתה בעבר לגבי "זהירות בנהיגה לאחר שימוש בתרופות לשינה", הרי שמסתבר שמידע חדש מצביע על העובדה שאנשים ש"סובלים" מרמות גבוהות של זולפידם, לעיתים קרובות אינם מזהים את מצבם "הפגוע". התפיסה העצמית של הפצינט איננה מספיקה בשביל לזהות בעייה ביכולת לנהוג מכונית.

ההנחיות החדשות יכולות לחסוך סיכון מיותר מחולים שיכולים להסתפק במינונים נמוכים כדי לספק לעצמם את צריכת השינה הנחוצה, ואילו אלה שהמינונים הנמוכים לא מספיקים להם, הם יהיו קהל היעד הנכון למינונים היותר גבוהים. השינויים הקשורים להבדל בין המינים משקף גישה שמבוססת על העובדות לניהול סיכונים ע"י "תפירת" מינונים אישיים מתאימים.

למאמר המקורי:

Perspective: Zolpidem and Driving Impairment — Identifying Persons at Risk Ronald H. Farkas, M.D., Ph.D., Ellis F. Unger, M.D., and Robert Temple, M.D.

August 7, 2013DOI: 10.1056/NEJMp1307972 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056 /NEJMp1307972?query=TOC

תרגמה וסיכמה: סימה לבני, רוקחת ומנהלת המרכז לייעוץ תרופתי אישי

לקבלת ייעוץ תרופתי פנו עכשיו ל 03-5123-223, או השאירו הודעה למעלה משמאל ואני נחזור אליכם.