אנטי פסיכוטיים – הטיפול התרופתי בסכיזופרניה – 2021

תרופות אנטי פסיכוטיות נתנות לחולים בסכיזופרניה. מחלה זו היא הפרעה פסיכוטית שמתחילה בד"כ בגיל צעיר. שכיחותה היא כ 1% באוכלוסיה. בנוסף לסימפטומים המוכרים של הפסיכוזות (אשליות, הזיות, הפרעות חשיבה) המטופלים סובלים גם מסימנים שליליים (אפטיה, חוסר ביטוי לרגשות) ובעיות של קוגניציה. 

בעבר, אנשים עם סכיזופריה היו מאושפזים כל החיים שלהם בבתי חולים פסיכיאטרים. עם כניסת התרופות האפקטיביות, החל מה Chlorpromazine ב 1954, ולאחריה כאשר הוחל החוק הפדרלי לבריאות הנפש ב 1963 , שוחררו ב 1994 92% מהמאושפזים בארה"ב .

הטיפול בקהילה היה אמנם מוצלח, אך מחסור בשירותים מתאימים ביחד עם התנגדות המטופלים לקבלת השירותים הזמינים, תרמו לכך שאחוז נכבד מחולי הסכיזופרניה  מצא עצמו ברחוב ללא בית או כלוא בבתי כלא בארה"ב.

תרופות אנטי פסיכוטיות מהדור הראשון ו- Clozapine

לאחר ה Chlorpromazine, פותחו תרופות נוספות מהדור הראשון של האנטיפסיכוטים. תרופות אלה לא היו שונות ביעילות זו מזו, הן כולן עבדו על חסימת רצפטורים לדופמין 2, ותופעות הלוואי שלהן היו דומות.

בין תופעות הלוואי שלהם היו תופעות נוירולוגיות כמו פרקינסוניזם, אקטיזיה (חוסר מנוחה מוטורי), דיסקינזיה מאוחרת (הפרעה שקשורה לתנועות לא רצוניות שמופיעה לאחר 3 חודשי טיפול או יותר) והפרשת יתר של פרולקטין.

ב 1958 הגיע הClozapine שפותח מהתכשיר האנטידפרסנטי אימיפרמין, והיווה אלטרנטיבה טיפולית לאלה שלא הגיבו לדור הראשון. אלא שהתכשיר נזנח בגלל תופעת לוואי של אגרנולוציטוזיס שפגעה בכ 1% מהמטופלים.

רק ב 1990 אושר הClozapine ע"י ה FDA לטיפול בסכיזופרניה עמידה, עם הגבלה בחוק לבדיקות דם קבועות, למעקב אחר ספירת הדם של הכדוריות הלבנות. Clozapine טפל בהצלחה בכמחצית מהעמידים הסכיזופרנים. הפחית התאבדויות, ולזכותו ייאמר שהיה חופשי מתופעות לוואי נוירולוגיות (המוזכרות למעלה) והפרשת יתר של פרולקטין.

 אנטי פסיכוטים הדור השני של תרופות לסכיזופרניה

התועלת הקלינית של הClozapine חידשה את המאמץ לפתוח תרופות אנטיפסיכוטיות חדשות. ההיפוטזה המוקדמת היתה שיעילות הClozapine באה בגלל היחס הנכון בין חסימת הסרוטונין לדופמין. המודל הזה יצר סדרה של דור שני של אנטיפסיכוטים.

כשהראשון היה הריספרידון ב 1993, שמציג פחות תופעות לוואי נוירולוגיות, אבל ללא תועלת משמעותית נוספת לעומת הדור הראשון. הOlanzapine, שהוא אנלוג כימי של הClozapine הציג יעילות טובה משאר האנטי פסיכוטים אך פחותה מזו של הClozapine. מטא אליזיה מצאה שיש לOlanzapine, ריספרידון ואמיסולפיריד יעילות יותר טובה מהאנטיפסיכוטים הישנים.

 אנטי פסיכוטיים – הדור השני החדש

השימוש בClozapine וOlanzapine –  הוגבל בגלל תופעות לוואי של עלייה במשקל ועליה בתנגודת לאינסולין. החל מ- 2002 עם כניסתו של Aripiprazole לשוק, שלושה אגוניסטים חלקיים של רצפטורים לדופמין D2, D3, אושרו ע"י ה FDA.

לתכשירים אלה, היו להם פחות תופעות לוואי נוירולוגיות.  סה"כ 10 תכשירים אנטיפסיכוטים דור שני , יצאו לשוק בארה"ב, לכולם אותה יעילות , אך עם פרופיל תופעות לוואי שונה משמעותית.

זריקות אנטי פסיכוטיות לטיפול ארוך טווח

לחלק מהתרופות מהדור הראשון ומהדור השני, קיימת צורת מתן בפורמולציה של זריקה ארוכת טווח. הזריקות ניתנות כל שבועיים עד 12 שבועות.

תופעת ההיענות הנמוכה לטיפול התרופתי הניתן דרך הפה, שקשה לעלות עליה, מייצרת בעייה, שזריקות לטיפול ממושך פותרות. ההיענות הנמוכה יכולה להיות תוצאה של כמה פקטורים, כולל תופעות לוואי בעייתיות, העדר שיתוף פעולה בשלב בחירת הטיפל עם הרופא, והעדר הבנה למצב הנפשי של חלק מהמטופלים לגבי מצבם.

הוכחות מתוך מאגרי נתונים אדמיניסטרטיבים זיהו שבטיפול עם זריקות ארוכות טווח, הסיכון להתקף חוזר של המחלה יורד, אבל בניסויים קליניים אקראיים, לא ראו יתרון עקבי ביעילות הקלינית של תכשירים אלה, אולי מפני שחולים שמשתתפים בניסוי, נענים בדרך כלל יותר לטיפול תרופתי, מאשר חולי סכיזופרניה שאינם בניסוי קליני.

התערבות פסיכולוגית אצל מטופלים בכדורים אנטי פסיכוטיים

יעילות התכשירים מהדור השני היא 60%. מספר המטופלים שנדרשים לקחת תרופות כדי שאחד יהנה מהתוצאות הוא 6, ומספר המטופלים שצריכים לקחת תרופות כדי שאחד לא יקבל התקף חוזר, הוא 5.

מבין המגיבים, יש כאלה שמסוגלים לתפקד באופן עצמאי, בעוד שאחרים לא מתפקדים למרות ההשתלטות על הפסיכוזות באמצעות התרופות. חוסר התפקוד הזה שנשאר בעקבות טיפול מוצלח נובע מהסימפטומים השליליים של המחלה ומהפגיעה בהכרתיות. סימפטומים אלה מגיבים פחות לטיפול התרופתי.

פתרונות פסיכולוגיים

Cognitive behavioral therapy CBT; Family psychoeducation; Social skills training; Assertive community treatment

העובדה שנשאר חוסר תפקוד בעקבות טיפול תרופתי, והפגיעה באיכות החיים של המטופלים בתרופות נגד סכיזופרניה, כמו גם האתגר של ההיענות הנמוכה ללקיחת תרופות, דחפו לפיתוח קשת רחבה של שירותים פסיכולוגים מוכחים מדעית.

השרותים כוללים CBT (טיפול התנהגותי קוגניטיבי), חינוך פסיכולוגי, אימון כישורי חברה, טיפול אסרטיבי של הקהילה וסיוע בעבודה, חינוך ואחזקת בית. כאשר תפריט עשיר כזה של שירותי שיקום משולב בטיפול אופטימלי תרופתי בחולים בשלב המוקדם של המחלה, תוצאות הטיפול היו טובות באופן משמעותי בשורה רחבה של פרמטרים, בהשוואה לטיפול תרופתי רגיל (³)

חילוקי דעות באשר לטיפול התרופתי אנטי פסיכוטי בחולה הסכיזופרני

האם תחילת טיפול מוקדמת חשובה?

לאחר שראו שהתחלת טיפול מאוחרת בחולה הסכיזופרני, קשורה לתוצאות פחות טובות, שיערו שפסיכוזות לא מטופלות עלולות לגרום לנזק בלתי הפיך. ההיפוטזה הזאת לא נבדקה בצורה אמינה, מפני שיש בעיה אתית למנוע טיפול מקבוצת אנשים, רק מפני שעושים ניסוי קליני.

אי נתינת טיפול תרופתי למי שזקוק לו עלולה להאריך את התקופה של הפסיכוזות, עם כל האי נוחות שבה, והחמרת הסיכון שמתלווה אליהן כמו גם הרעת תוצאים פוטנציליים של הטיפול.

יש הסברים נוספים מדוע התחלת טיפול מאוחרת אחראית לכך שהתוצאים של הטיפול התרופתי יהיו פחות טובים. אחד מהם טוען שההסתברות לתגובה טובה יותר ככל שתרופות ניתנות לחולים עם מחלה שיכולה להגיב טוב יותר.

כמו למשל מתן טיפול אנטי פסיכוטי למי שלמרות המחלה החריפה הוא במצב של תפקוד טוב.  ישנה השערה שניתוח קודם של הנתונים יצר הטייה של "זמן המתנה", על פיו הדרדרות המחלה במצב שהתרופות לא עוזרות הציג תוצאים לא טובים לטיפול במחלה שכביכול התעכב בה הטיפול.

בטעות שייכו את התוצאים הרעים לעיכוב בטיפול, במקום לכך שהמטופל פשוט לא מגיב לתרופות.

טיפול ארוך טווח טוב למטופלים יותר טוב או יותר מזיק להם?

ראו שבטיפול ממושך באנטי פסיכוטיים קטן נפח המוח, ופרשו זאת כאילו לתרופות יש אפקט רעיל על המוח. אבל ההסבר החלופי הוא שרופאים רושמים מינונים גבוהים יותר לחולים שיש להם פרוגנוזה לא טובה.

אם האפקט לטווח ארוך של הטיפול האנטיפסיכוטי הוא שנפח החומר האפור במוח מצטמצם, התוצאות שנובעות מכך לא ברורות. כרגע חוקרים אם חולי סכיזופרניה יכולים להרוויח מהפסקת הטיפול התרופתי.

תוצאות ראשונות של המחקרים מראות שכ 20% מחולי סכיזופרניה שהגיבו לטיפול התרופתי והמחלה נסוגה, יכולים להרוויח מהורדה הדרגתית והפסקת הטיפול התרופתי. אך סכנת חזרת המחלה היא רצינית, כולל סכנות נלוות כמו הדרדרות לבתי כלא, פגיעה עצמית, וירידה בתגובה לטיפול תרופתי שניתן בחזרת המחלה.

ההמלצות כרגע הן להתחיל טיפול מקיף ככל המוקדם ולנסות למנוע התקף חוזר, תוך כדי הפחתה ככל שניתן בתופעות לוואי של התרופות האנטי פסיכוטיות.

אסטרטגיות  למתן טיפול תרופתי

(על פי UPTODATE מיום 9.1.2021)

לפני תחילת טיפול תרופתי מציעים דר סקוט סטרופ ודר סטפן מרדר ב UPTODATE לבדוק את הנושאים הבאים ולשלול:

1. תנועות בלתי רצוניות, כולל סימפטומים ל Extrapyramidal Symptoms ,
2. סימפטומים לבעיות מטבוליות, כולל מדידת BMI, המוגלובין מסוכרר ויתר לחץ דם. אם בכוונת הרופא לתת תרופה, שברשימת תופעות הלוואי שלה רשום "הארכת QT", מומלץ לו למדוד גם א.ק.ג.

כאשר מוחלט על טיפול תרופתי באנטי פסיכוטיים:

1. עדיף לתת כקו ראשון תרופות אנטי פסיכוטיות.
2. מי שמחלימים מהתקף סכיזופרני חריף, צריכים להמשיך את הטיפול התרופתי שלהם לתמיד, המינון יהיה המינון הנמוך ביותר שיעיל, ושיש לו הכי פחות תופעות לוואי.
3. הבחירה בין התרופות תהיה על סמך פקטורים קליניים של החולה, ותופעות הלוואי של כל תרופה. מתוך הבנה שכל התרופות, למטע Clozapine, יעילות באותה מידה ומה שמשתנה אלה הן תופעת הלוואי של כל תרופה.
4. מאחר של – Olanzapine משויכות תופעות לוואי של עלייה נכרת במשקל, ותופעות לוואי של סוכרת ובעיות מטבוליות אחרות, הקווים המנחים המובילים היום, קובעים ש Olanzapine לא יהיה קו ראשון של הטיפול התרופתי באפיזודה ראשונה של פסיכוזה. ניתן לשקול טיפול ב Olanzapine לאחר כשלון טיפולי בתרופות שבקו ראשון.
5. אם הטיפול נכשל, ניתן להחליף טיפול לתכשיר אנטי פסיכוטי אחר. אפשר לשקול זאת גם לצורך שיפור בפרופיל תופעות הלוואי, אלא ששינוי כזה לא בהכרח מבטיח שיפור ביעילות. למעט הClozapine  שהוא יוצא מן הכלל.
6. הוספת תכשיר אנטי פסיכוטי נוסף לטיפול בתכשיר אנטי פסיכוטי ראשון, לא ספקה תגובה מספקת, ולא הוכחה כיעילה בניסויים קליניים. המלצה: לאחר כשלון טיפולי בשני תכשירים אנטיפסיכוטים בזה אחר זה, מומלץ לנסות מתן Clozapine, כצעד מקדים לפני שמשלבים שני תכשירים אנטי פסיכוטיים לאותו מטופל.
7. זריקות לטיפול ממושך יכולות להיות מועילות כאשר מטופל נכנס להתקופות פסיכוטיות כל הזמן ויש חשד שהוא לא לוקח את התרופות דרך הפה בדרך שהרופא רשם אותן. התופעה נקראת חוסר היענות לטיפול התרופתי, וזריקות שיעילותן נמשכת בין 2 ל 4 שבועות והיום יש גם כאלה שליותר מארבעה שבועות, יכולות לשמש כפתרון.

סיכום – אנטי פסיכוטיים

הטיפולים הקיימים לסכיזופרניה, שינו את חייהם של אנשים עם סכיזופרניה, ומאפשרים לרובם לחיות בקהילה ולתפקד באופן עצמאי וטוב.

עדין יש חולים רבים שלא מקבלים מענה באמצעות הטיפולים הקיימים, וסובלים מחסר קוגניטיבי ומתופעות לוואי נפוצות. למרות ההתקדמות במדעי הנוירולוגיה של מחלות פסיכיאטריות, פיתוחים תרופתיים נשארו מאחור, בין היתר בגלל צימצום בהשקעות מהתעשייה וקרנות ממשלתיות. יש תרופות בתהליכי פתוח, ביניהן משפחה של תרופות מסוג trace amine–associated receptor 1  (למאמר שמסביר את הנושא הקליקו כאן) ונקווה שיגיעו בקרוב.

מבוסס על מאמר מה JAMA  מאת דר' דונלד גוף. למקור המאמר הקליקו כאן. ומקורות נוספים.

ליצירת קשר לייעוץ תרופתי אישי הקליקו כאן.